Ainda dentro dos eventos do primeiro jogo, American McGee's Alice Alice começa a apresentar sintomas de demência, acreditando ser a responsável por um incêndio que destruiu sua casa e vitimou sua família assim fugindo para uma versão distorcida do País das Maravilhas. Enquanto trancafiada no Hospício Rutledge para
o início de um tratamento, Alice começa a vencer suas dúvidas até finalmente ser liberada do triste e sombrio lugar. Em Alice: Madness Returns 11 anos se passaram desde a morte de seus pais e sua irmã
Ela agora reside em um orfanato na Londres da era vitoriana sob os cuidados do Dr. Angus Bumby um psiquiatra que usa a hipnose para ajudar os pacientes e crianças a esquecerem suas memórias e traumas dolorosos. Embora ela acredite estar curada de sua loucura e catatonia (pois Alice era catatônica), as alucinações do País das Maravilhas continuavam a aparecer.
