Mind over Mutant é um jogo beat-'em-up no qual o jogador controla Crash Bandicoot , cujo objetivo principal é explorar sua casa, a Ilha Wumpa, e os ambientes ao redor para desvendar o mistério por trás do "NV", um assistente digital pessoal criado pelo antagonista principal. Crash: Mind over Mutant é um jogo baseado em missão em oposição à estrutura baseada em níveis de Crash of the Titans , com objetivos sendo dados por personagens não jogáveis. Personagens com pontos de exclamação (!) Sobre suas cabeças, quando falados, fornecem informações importantes que são necessárias para continuar a história.
Espalhados por todo o mundo estão itens especiais que fortalecem o Crash de uma forma ou de outra. Cronômetros dourados acionam um nanojogo de tempo limitado que geralmente envolve coletar objetos ou quebrar coisas para ganhar bônus. Os tênis de corrida vermelhos servem para aumentar temporariamente o ataque de chute de Crash e fazer com que ele se mova mais rápido, enquanto o aumento de "Quad Damage" pode ser usado por Crash para multiplicar temporariamente seu poder de ataque por quatro
