O Jogo é um survival Horror, tiro em terceira pessoa, o jogador controla Isaac Clarke, um engenheiro, observando o jogo sobre a perspectiva da câmera sobre seu ombro, não há HUD (Heads-up display), tudo que é visto também faz parte do cenário do game, como a vida, cujo nível é mostrado na armadura no local onde fica a coluna de Isaac, ou as cargas de Stasis, localizadas ao lado da vida. Textos e tutorias são mostrados em telas que também fazem parte do game, podendo ser "vistas" pelo próprio Isaac. A munição das armas é mostrada quando o jogador entra no modo de mira. Também há a disposição de certas habilidades, que auxiliarão Isaac durante o percurso do jogo, como o Stasis, que deixa certos objetos e inimigos mais lentos e o Kinesis, que é usado para manipular certos objetos, que serão usados para liberar o caminho ou auxiliar nas lutas contra necromorphs.
Os Jogadores encontram também áreas de gravidade zero, já existentes no primeiro jogo, porém, dessa vez, Isaac realmente flutua e voa na gravidade zero, utilizando propulsores existentes em suas armaduras. As armas tem propriedades individuais e todas dispõe de dois modos de tiro, um normal e um alternativo, que tem efeitos diferentes. O sistema de upgrade das armas é feito usando "Power Nodes" encontrados durante o jogo, que servirão para definir que atributos serão aprimorados no upgrade das mesmas. O jogo dispõe de 5 níveis de dificuldade: Casual, Normal, Survivalist, Zealot e Hard Core, sendo este último desbloqueado depois da que o jogador termina o jogo pela primeira vez, munição, vida, suprimento e créditos são escassos e os inimigos brutais.
