O Jogo principal segue as regras padrão do jogo de cartas colecionáveis Magic: The Gathering ; cada jogador tem um baralho de cartas que consiste em terrenos e feitiços. As terras são usadas para gerar "mana", o recurso necessário para lançar feitiços. O mana vem em cinco cores, e os cards podem requerer colorido ou genérico (mana de qualquer cor) para serem lançados. Os feitiços vêm em muitas variedades, desde feitiços e instantes que têm efeitos únicos, até criaturas convocadas que podem atacar e se defender dos oponentes. Os jogadores se alternam jogando cartas de terreno, lançando feitiços e atacando oponentes com criaturas até que o total de pontos de vida de todos, exceto um,
seja reduzido de 20 para 0.
Existem três campanhas; uma campanha inicial, uma campanha de desafio e uma campanha com o novo modo Archenemy. Cada uma das três campanhas tem onze missões. Além disso, os quebra-cabeças, cenários em que o jogador assume o controle de um lado de uma partida que já foi quase toda disputada e tem que alcançar a vitória em apenas um turno, reaparecem na sequência. Ao contrário do primeiro jogo, onde os quebra-cabeças eram um modo autônomo, os quebra-cabeças em Duels 2012 são integrados à campanha como missões secundárias desbloqueáveis
O modo multijogador também retorna ao Duels 2012.
