Vários meses se passaram desde os eventos de Mega Man X4 . O principal antagonista da série, Sigma , foi revivido mais uma vez e conduz pesquisas sobre a origem do Zero "Maverick Hunter" . Ele decide tentar desbloquear o verdadeiro poder de Zero, na esperança de destruir X no processo. Sigma ataca os Hunters diretamente, mas perde intencionalmente, espalhando o vírus Sigma pela Terra e jogando-o no caos.
Enquanto isso, um mercenário ReploidDínamo é contratado pela Sigma para fazer com que uma colônia espacial, a Eurásia, colida com a Terra em 16 horas. Para evitar que a Eurásia atinja o planeta, os Caçadores buscam duas opções: disparar um canhão poderoso chamado "Enigma" na Eurásia e vaporizá-lo ou, se o Enigma falhar, lançar um ônibus espacial e conduzi-lo até a colônia, destruindo-o. Para maximizar suas chances, X e Zero são despachados para coletar peças para os dois dispositivos com a ajuda de seus novos companheiros de equipe Alia , Douglas e Signas . As peças necessárias para atualizar o Enigma e o ônibus espacial são mantidas por oito Mavericks, e X e Zero devem derrotá-los para reivindicar as peças
