Resident Evil Outbreak começa dias depois do primeiro surto em Raccoon City, momentos antes da crise tornar-se um caos completo. O Jogo termina nos últimos instantes do incidente em Resident Evil: Outbreak File 2, com o jogador tentando escapar de Raccoon City antes mesmo que o exército pertencente ao governo norte-americano lance mísseis nucleares para eliminar as armas biológicas da cidade e do mundo. O jogador controla um dos oito personagens principais, ou apoiando numerosos personagens que podem ser selecionados em seu lugar, os chamados "NPCs".
